張大千第一次來敦煌是在1941年3月。那時他偕夫人楊宛君、次子張心智及學生數人，經過長途跋涉，終于到達了向往已久的莫高窟。
初臨莫高窟，張大千便迫不及待地提燈入洞，只見依稀的燈光下，石窟內的所有墻壁，從頂到腳，都繪滿了五彩繽紛的各種壁畫，甚至在連接洞口的甬道墻壁上，也精細地畫滿了壁畫，鋪天蓋地，沒有一點間隙，真如一座金碧輝煌、滿目燦爛的藝術宮殿！張大千對隨行及家人說：“不得了！比我想像中不知偉大了多少倍。原定計劃是來此觀摩三月，恐怕留下來半年都還不夠。”
壁畫面積很大，有的高達十二丈之巨，而張大千帶去的紙顯然太小，他便雇用喇嘛拼縫畫布、粘接蠟紙。壁畫上的人物，大小高低不一，高的至天花板，低的離地二尺，為了完整再現壁畫，張大千要求自己一行嚴格按照壁畫的大小臨摹，因此蹲著畫、架梯子畫、仰臥畫、懸空畫是常有之事，他說：“臨摹壁畫的原則，是完全要一絲不茍地描，絕對不能參入己意，這是我一再告訴門生子侄們的工作信條。……臨摹的每幅壁畫，我都要題記色彩尺寸，全部求真。”
就這樣畫一幅畫，少則數日，多則數月，張大千一行孜孜不倦地工作了兩年多，總共畫成了276件。
敦煌之行，張大千感覺受益無窮，尤以意志得到很大的磨練。他說：“我在敦煌工作，有多方面幫忙都感覺非常困難，揣想起來，古人比我們更困難。我們在敦煌的時候還有洋蠟燭，雖然不太好，總比油燈好得多。古人在洞中繪畫，由于光線不夠，其困難是可想而知的。而且天花板往往幾丈高，要畫屋頂，一定要睡著、躺著才能夠畫，但古人的畫雖然在天花板頂上，也沒有一處軟弱的，還有靠近地面的地方，離地只有二尺高，要畫一尺或八寸的人物，畫的還有一個大故事，這么小的人物，叫我們放在桌子上來畫，已經覺得很辛苦了，而他們卻在地上側睡著畫，比仰天畫還要難。”
張大千深知這里的壁畫是人間稀罕的藝術精品，他因此而完成了平生僅有的一篇學術論文《關于敦煌壁畫》。在形容壁畫之美時，他曾風趣地說：“有不少女體菩薩，雖然明知是壁畫，但仍然可以使你怦然心動。”他還說：“敦煌壁畫所繪之人物，可以考究隋、唐之衣服制度，可以補唐末五代史書之闕文，我認為其歷史考證之價值，重過藝術之欣賞！”從壁畫上的獲知，大大促進了他對隋唐衣冠文物、樂器歌舞等內容的了解，充實了他歷史方面的知識，最重要的是其技法獲得提升。這種影響最顯著地表現在其人物畫上。有人稱其吸盡人物畫之精髓，從此畫風高古、雄偉、瑰麗，超越兩宋前人，所謂
“吳帶當風，曹衣出水”者，大千先生已兼得吳曹之長。
對敦煌壁畫接觸得越久，張大千越為其所征服。他后來多次指出：“在藝術方面的價值，我們可以說，敦煌壁畫是集東方中古美術之大成，敦煌壁畫代表了北魏至元一千年來我們中國美術的發達史。換言之也可以說是佛教文明的最高峰……敦煌壁畫早于歐洲的文藝復興約有一千年，而現代發現尚屬相當的完整，這也可以說是人類文化的奇跡！”
為了讓更多的人了解敦煌藝術，張大千將自己臨摹的壁畫精品相繼在成都、重慶、上海等地展出，撰文介紹有關內容，并出版了三集《敦煌臨摹白描畫》。畫展給平靜的美術界帶來一聲春雷。許多人通過張大千的畫作認識敦煌的壁畫，并為這沙漠中寧靜卻躍動的美而感嘆。史學大師陳寅恪評價張大千的敦煌行說：“敦煌學，今日文化學術研究之主流也。大千先生臨摹北朝、唐、五代之壁畫，介紹于世人，使得窺見此國寶之一斑，其成績固已超出以前研究之范圍。何況其天才特具，雖是臨摹之本，兼有創造之功，實能于吾民族藝術上，別闊一新境界。其為敦煌學領域中不朽之盛事，更無論矣。”
當時，社會上也有張大千臨摹而破壞敦煌壁畫的流言。這個流言甚至還流到了現在。那么，張大千先生究竟有沒有破壞敦煌壁畫呢？這一“歷史謎團”其實早被解開和澄清。1988年1月8日，國家文物委員會主辦的《中國文物報》發表了長篇調查報告《中國文物界中的一樁大冤案--記張大千“破壞敦煌壁畫”一案的來龍去脈》，向海內外公眾詳盡披露了所謂張大千“確實破壞過敦煌壁畫”等種種流言產生的經過和內幕詳情。接著，中新社又以《張大千“破壞敦煌文物”的歷史疑案已被澄清》為題向海內外發了通稿，國內外的許多媒體紛紛登載，可以說，張大千敦煌蒙冤已得到徹底的昭雪。
說到敦煌保護問題，又不能不提及于右任先生。1941年秋，時任南京國民政府監察院院長的于右任，奉命西行視察，專程來到了敦煌，并于中秋節趕到了莫高窟。當晚張大千先生邀請他共度中秋節。席間談及了莫高窟的價值以及敦煌文物失散嚴重的情況，于右任感到焦慮，表示要為保護莫高窟多做工作。在于先生的努力下，1943年3月，終于成立了“國立敦煌藝術研究所籌備委員會”.從此，敦煌有了專門的保護研究機構。
1944年2月1日，國立敦煌藝術研究所正式成立，常書鴻任所長，共招聘員工18名，李浴、史巖、董希文、蘇瑩輝、潘絜茲等先后赴莫高窟工作。在工作、生活極其簡陋的條件下，他們開始對敦煌石窟進行保護和研究、臨摹壁畫等。據微信IART
